糖皮质激素作用机制进展及在皮肤科中的应用 吴志华，郭红卫 1948年，美国风湿病学家发现氢化考的松治疗风湿性关节炎有奇效因而获得了诺贝尔奖，自此糖皮质激素成为临床上最为有效的免疫抑制药物和抗炎药物之一，随之广泛应用于多种皮肤病的外用与系统治疗。 但随着糖皮质激素长期应用后柯兴征样副作用的不断报道，糖皮质激素应用的利弊权衡越来越受到临床及基础学研究者的提倡，寻求一种避免糖皮质激素副作用而能发挥糖皮质激素治疗作用的药物一直是医药学研究者不懈的追求。本文就糖皮质激素在皮肤科中的应用进展做一介绍。 1糖皮质激素的分子结构与分类 1.1结构 糖皮质激素均具有相似的基本结构是由21个碳原子组成的甾核，糖皮质激素分子结构的微小改变使药物的活性、药效和药物动力学特征各不相同，带来临床疗效及安全性的差异。 人体内源性的具有生物活性的糖皮质激素最主要的是氢化可的松，而可的松或泼尼松本身不具有生物活性，必须经过在肝脏生物活化还原为氢化可的松或泼尼松龙才产生生物活性。泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙的C1=C2为双键结构，使糖皮质激素作用增强而盐皮质激素作用下降，抗炎作用增加。氢化可的松则无C1=C2结构。C6位甲基化（如甲泼尼龙），可使亲脂性增加，组织渗透性提高，从而使药物能够快速到达作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加。 1.2分类 糖皮质激素根据半衰期不同分成短效、中效和长效三种。短效：生物半衰期6～12h，如可的松、氢化可的松；中效：生物半衰期12～36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效：生物半衰期48～72h，如地塞米松、倍他米松。 综合以上特点，在临床治疗上最为常用的是中效糖皮质激素制剂，即泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。 2糖皮质激素的生理作用 作为下丘脑－垂体－肾上腺轴（HPA轴）最末端的效应分子，糖皮质激素在HPA轴－免疫系统网络中发挥广泛而重要的免疫调控及抗炎作用：调控免疫细胞分化、成熟、表达及功能；调控免疫细胞的迁移；调节细胞因子、粘附分子的表达；调控趋化因子的表达及免疫细胞趋化；生成炎性介质或其他炎性分子；能将促炎性因子IL－1、TNF－α等表达为主的炎性模式逆转为以IL－10及IL－1拮抗剂等抗炎细胞因子表达为主的抗炎模式等等。 已有大量糖皮质激素及糖皮质激素激动剂治疗可以将Th1免疫反应模式向Th2免疫反应模式逆转，治疗Th1型免疫反应为主的疾病的报道皮质醇还反馈减少CRH和POMC肽的合成，形成稳态的HPA轴系统，营运和重建机体适应性。糖皮质激素缺乏状态，可导致机体的免疫抑制功能减弱，减弱机体的抗炎功能，破坏机体的自稳态，增加炎症及自身免疫病的易感性。 3糖皮质激素作用的分子机制 糖皮质激素发挥效应与多种因素相关，如糖皮质激素受体水平、细胞因子水平、糖皮质激素的基因组效应和非基因组效应等等。 3.1糖皮质激素受体 在生理及常规治疗剂量下，糖皮质激素主要通过与其受体糖皮质激素受体（GCreceptor，GR）结合发挥作用。糖皮质激素受体包括糖皮质激素受体α和糖皮质激素受体β，两者为糖皮质激素受体基因同一转录产物通过不同剪切方式剪切的结果。糖皮质激素受体α在几乎所有组织和细胞中均有表达，在绝大多数细胞中其含量也远远超过糖皮质激素受体β，且糖皮质激素主要通过结合糖皮质激素受体α发挥生理药理作用，糖皮质激素受体α数量及其与糖皮质激素的亲和力与糖皮质激素的疗效密切相关。 糖皮质激素受体β不与激素结合，对糖皮质激素受体α的功能有拮抗作用，可能对糖皮质激素的生理及药理功能起着重要的负性调节作用。糖皮质激素受体α与糖皮质激素受体β的数量比与激素敏感性相关，是调控激素功能的重要因素之一。 3.2受体前调控 GC利用度受受体前水平调节，即糖皮质激素与受体结合的量还受到细胞内受体前糖皮质激素代谢酶－11β－羟基类固醇脱氢酶（11β－HSD）的调节。11β－HSD分为11β－HSD1和11β－HSD2。11β－HSD1主要表现为还原酶，能将无活性的11－脱氢皮质酮（A）/可的松（E）转化为有活性的皮质酮（B）/皮质醇（F）。因此11β－HSD1能提高组织局部的糖皮质激素浓度，放大糖皮质激素的效用。11β－HSD2是专一的氧化酶，能把有活性的B或F氧化为无活性的A或E，从而降低糖皮质激素作用。 目前发现仅有11β－HSD1在人的皮肤的表皮角质形成细胞及真皮的成纤维细胞中表达，激素治疗可以上调11β－HSD1mRNA的表达。 3.3受体后效应 糖皮质激素主要通过经典的基因组效应产生生理及药理作用，其特点是应答时间较长，通常在30min以上。在无糖皮质激素存在的情况下，糖皮质激素受体α以受体复合物的形式存在于细胞浆中，该受体复合物包括受体多肽、两个热休克蛋白（HSP）90及其他一些蛋白成分，这些伴侣蛋白成分阻止激素受体多肽在游离状态下与核内DNA产生相互作用。 当糖皮质激素受体与糖皮质激素结合后，HSP90的构象发生改变，糖皮质激素受体与其伴侣蛋白分离呈游离状态，转位入核，在细胞核内与激素应答基因启动区的激素反应元件（GREs）结合，通过转录激活和转录抑制机制调节基因的表达发挥作用。糖皮质激素的抗炎作用主要通过转录抑制实现，而转录激活往往导致激素的副作用出现。糖皮质激素受体α主要转录抑制活化蛋白－1（theactivatorprotein1，AP－1）、核因子－κB（nuclearfactorkappaB，NF－KB）等转录因子基因的表达。 非基因组效应作用主要表现为GC对炎性信号转导通路包括丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）、钙内流、中性粒细胞脱颗粒、巨噬细胞的吞噬作用、细胞骨架动作蛋白等的作用。非基因组效应可以在糖皮质激素应用后数分钟内发生，而在这样短的时间内通过调节基因的转录表达和蛋白质的合成起效是不可能的。 非基因组效应可能主要通过与细胞膜的直接物理化学反应介导或通过细胞内或膜联GC受体作用介导，膜联GC受体能够在数分钟内改变非基因组信号转导通路。细胞膜受体G蛋白偶联受体（GPCRs）如烟碱乙酰胆碱受体（nicotinicacetylcholinereceptor，AChR）、肾上腺素能受体α，β（alpha－adrenergicreceptor，alpha1AR）和beta－adrenergicreceptor，beta1AR）及血管紧张素受体1（angiotensinIItype1receptor，AT1R）是介导糖皮质激素非基因组效应主要膜联GC受体。 不同类型的免疫细胞均表达膜联GC受体，膜联GC受体和类风关的病情活动正相关。地塞米松通过靶向膜联GC受体，可以抑制Lck、Fyn激酶活动导致Lck、Fyn启动的TCR信号破坏，提出针对膜联GC受体的药物可具有激素的治疗作用。 有研究认为：在泼尼松≤7.5mg/d时，基因组效应几乎等于激素作用的总效应；在≤100mg/d的范围内，总效应与泼尼松剂量呈显著的“剂量依赖性”；泼尼松＞100mg/d，已经将糖皮质激素的胞浆受体全部结合，再增加剂量尽管不再增加受体的饱和度，但还是有可能通过“非基因组效应”增加疗效，即由膜结合受体介导或直接影响膜的生理功能而增加疗效；当泼尼松≥250mg/d时即使再增加激素剂量，而总效应的增长非常有限。 4糖皮质激素对皮肤的影响 糖皮质激素长期使用后会导致皮肤创面不愈合、痤疮、毛囊炎、皮肤萎缩、多毛和毛细血管扩张等。 美国学者用地塞米松作用于表皮，观察作用后2、4、24、48、72h角质形成细胞转录组的改变，发现地塞米松作用24h后，不仅调控角质形成细胞促炎症因子的表达，而且影响角质形成细胞的分化、运动与凋亡，影响表皮组织结构构建等。糖皮质激素能够抑制IFN受体和STAT－1的表达，能够阻断STAT－1的激活与核转录而发挥抗炎作用。能够诱导抗凋亡基因的表达，抑制促凋亡基因的表达，阻断UV诱导的角质形成细胞的凋亡。 糖皮质激素能够抑制细胞运动，抑制促血管生成因子、血管内皮生长因子（VEGF）的表达，导致皮肤愈合延迟。糖皮质激素能够抑制TGF－2和MMP1，2，9，10的表达，在组织机构重建和瘢痕形成中发挥重要作用。糖皮质激素还能够促进终末表皮的分化，但在表皮分化早期起抑制作用。 外用及系统使用糖皮质激素能引起脂肪再分布及胰岛素抵抗，研究发现糖皮质激素能增加皮肤脂肪组织对胰岛素的敏感性，增强皮肤脂肪组织胰岛素的活动，导致高胰岛素血症样的表现，是糖皮质激素引起脂肪生成的重要机制之一。激素导致皮肤一系列改变的分子机制仍需深入研究。 5糖皮质激素治疗皮肤病的适应症及使用方法 糖皮质激素在皮肤病治疗中应用较为广泛，主要是利用其抗炎、免疫抑制及抗毒素和抗休克等作用。选择糖皮质激素时要考虑到以下4个方面的问题： ①尽可能减少盐皮质激素样作用导致的水钠潴留； ②需要长期使用糖皮质激素者应选择口服中效激素，能减少激素副作用；如果长期使用长效激素如地塞米松，既不能增加疗效反而增加激素副作用； ③如果对可的松或泼尼松不敏感，可以选择糖皮质激素的生物活性成分如皮质醇或泼尼松龙治疗； ④在有严重肝损害的患者，也不一定非要使用不通过肝脏生物活化的泼尼松龙治疗；⑤冲击治疗选择甲基强的松龙。 5.1系统性糖皮质激素应用的适应症 ①严重的大疱性疾病（天疱疮、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、线状IgA皮病、获得性大疱性表皮松解症、妊娠疱疹、多形红斑、中毒性表皮坏死松解症）；②结缔组织疾病（皮肌炎、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、嗜酸性筋膜炎、复发性多软骨炎）；③血管炎；④嗜中性皮病（坏疽性脓皮病、急性发热性嗜中性皮病、白塞氏病）；⑤肉瘤病；⑥Ⅰ型麻风反应；⑦需要即时治疗的婴儿血管瘤（problematichemangiomasofinfancy）；⑧Kasabach－Merritt综合征（血管瘤血小板减少综合征）；⑨脂膜炎；⑩荨麻疹/血管性水肿。严重的皮炎可使用短期的系统性糖皮质激素，如接触性皮炎、特应性皮炎、光化性皮炎、剥脱性皮炎、红皮病。肾上腺性征综合征引起的痤疮和多毛症对传统治疗方法无效的情况下可在睡前给予低剂量的糖皮质激素。结节性红斑、扁平苔藓、皮肤T细胞淋巴瘤和盘状红斑狼疮是否使用糖皮质激素仍存在争议。 5.2系统性糖皮质激素使用方法 系统性糖皮质激素的应用可采用口服、肌注和静注。肌肉注射由于药物吸收率低而最不推荐应用。 通常口服给药的是强的松，通常是一天一次给药或隔天给药，在急性疾病可以一天分次给药。起始量可以是每天2.5mg到几百mg，如果激素使用小于3～4周，可以无需逐渐减量而直接停药。早晨8点是生理状态下皮质醇的分泌最高峰，此刻垂体ACTH的分泌已被最大反馈抑制了，因此这个时间外源性糖皮质激素对于HPA轴的抑制最小；夜间，皮质醇对ACTH抑制最小，ACTH正常分泌，因此这个时间外源性糖皮质激素对于HPA轴的抑制最大，晚上给予外源性糖皮质激素（2.5mg～5mg）即能抑制S肾上腺功能，应用于治疗肾上腺性征综合征引起的痤疮和多毛症。 静脉给予糖皮质激素用于以下两种情况：①急性疾病和外科情况的控制；需要每天糖皮质激素治疗的的肾上腺性征综合征。②用于快速控制病情最小化长期、高剂量的口服激素的剂量，如以下疾病：顽固性坏疽性脓皮病、严重的天疱疮或类天疱疮、严重的系统性红斑狼疮或皮肌炎。甲基强的松龙具有高的抗炎能力和低的水钠潴留能力，因此甲基强的松龙500mg～1000mg用于冲击治疗。 静脉给药的副作用严重的有过敏反应、精神症状包括癫痫发作、心率失常和猝死，减慢输液速度，2～3h输完液体，可以大大减少以上副作用的发生。在甲基强的松龙冲击治疗前后均需监控血清水电解质水平，尤其是当患者同时使用利尿剂时。新近认为小于传统500mg～1000mg剂量的甲基强的松龙静脉冲击治疗3天能够起到相当传统冲击治疗的效果，而且更安全。使用糖皮质激素治疗要时刻谨记糖皮质激素对糖、蛋白质、脂肪和水电解质的代谢以及对心血管、消化、神经、血液、内分泌和皮肤的副作用。 5.3局部糖皮质激素的分类 局部糖皮质激素主要起抗炎、免疫抑制、抗表皮及胶原组织增生和血管收缩作用。优秀的糖皮质激素外用制剂应该是皮肤吸收好、在皮肤中潴留的时间长、抗炎能力强；能够很快代谢为无活性降解产物而尽可能减少全身吸收，副作用小。 具有以上特点的糖皮质激素外用制剂被称为“软性激素”。 ①超强效：优化溶媒的0.05%的倍他米松丙酸酯（betamethasone17，21－dipropionate）、0.05%丙酸氯倍他索（clobetasolPropionate）、0.05%双乙酸钠二氟松（diflorasonediacetate）、0.1%醋酸氟轻松（fluoci-nonideacetonide）、4mg/cm2的氟氢缩松（flurandrenol-ide）、0.05%卤贝他索丙酸酯（halobetasolpropio-nate）。 ②强效：0.1%安西缩松（amcinonide）、0.05%倍他米松丙酸酯、0.25%去羟米松（desoximetasone）、0.5%去羟米松、0.05%双乙酸钠二氟松、0.05%醋酸氟轻松、0.1%哈西奈德（halcinonide）、0.1%糠酸莫米松（mometasonefuroate）。 ③超中效：0.1%安西缩松、0.05%的倍他米松丙酸酯（betamethasone17，21－dipropionate）、0.1%戊酸倍他米松（batamethasonevalerate）、0.05%双乙酸钠二氟松、0.1%醋酸氟轻松、0.005%丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate）。 ④中效：0.1%戊酸倍他米松、0.1%新戊酸氯可托龙（clocortolonepivalate）、0.05%去羟米松（des-oximetasone）、0.025%醋酸氟轻松、0.05%氟氢缩松、0.1%丁酸丙酸氢化可的松（hydrocortisoneprobutate）、0.2%戊酸倍他米松、0.1%糠酸莫米松、0.1%泼尼卡酯（Prednicarbate）、0.1%曲安奈德（tri-amcinoloneacetonide）。 ⑤低中效：0.05%倍他米松丙酸酯、0.1%戊酸倍他米松、0.025%醋酸氟轻松、0.05%双乙酸钠二氟松、0.1%丁酸丙酸氢化可的松、0.2%戊酸倍他米松、0.1%泼尼卡酯、0.1%曲安奈德。 ⑥弱效：0.05%阿氯米松双丙酸酯、地奈德（desonide）、0.01%醋酸氟轻松。 ⑦最弱效：局部使用地塞米松（dexamethasone）、氟米松（flumethasone）、氢化可的松（hydrocortisone）、甲基强的松龙（methylprednisolone）、强的松龙（pred-nisonlone）。 5.4局部糖皮质激素使用适应症 主要的适应症：炎性皮肤病、结缔组织增生性疾病。对局部糖皮质激素反应良好的疾病有银屑病（皱褶部位）、特应性皮炎（儿童）、脂溢性皮炎、间擦疹；对局部糖皮质激素反应中等的疾病有银屑病、特应性皮炎（成人）、钱币状湿疹、刺激性接触性皮炎、丘疹性荨麻疹、副银屑病、慢性单纯性苔藓；对局部糖皮质激素有反应的疾病有掌跖银屑病、银屑病甲、汗疱疹、红斑狼疮、天疱疮、扁平苔藓、环状肉芽肿、糖尿病脂质渐进性坏死、肉瘤病、急性阶段的过敏性接触性皮炎、昆虫叮咬。 5.5局部糖皮质激素使用方法：既往推荐局部糖皮质激素每天多次给药，目前认为超强效激素（su-perpotentcorticosteroids）每天一次和每天两次给药效果相当，强效和中效激素（potentandmoderatelypotentcorticosteroids）一天一次给药与一天两次给药仅有少许差别，提出每天一次局部糖皮质激素能够减少副作用、减慢快速耐受（tachyphylaxis）、减轻经济负担、增加患者依从性，因而是一种优化选择。 为避免系统性吸收，强效激素不要超过 炎症、湿度和表皮受损的皮肤透皮吸收能力增加，婴儿尿布区皮肤湿度增加，会增加透皮吸收能力。 总之，局部糖皮质激素使用注意事项如下： ①对激素治疗反应良好的疾病如银屑病（皱褶部位）、特应性皮炎（儿童）、脂溢性皮炎、间擦疹等通常弱效糖皮质激素就起效，而对激素治疗反应差的疾病则选用中效或高效的糖皮质激素； ②面部和间擦部位选用低效的糖皮质激素，角化的或苔藓样的皮损和掌跖部位选用高效的糖皮质激素； ③强效激素应短期使用（2－3周）或间断使用，一旦强效激素控制症状后，选用次强效激素替代； ④减少使用次数，采用每天一次给药，症状控制后，改为隔天直至每周给药一次； ⑤长时间使用后避免突然停药，促使病情反弹； ⑥避免用于溃疡或萎缩的皮肤，或合并有感染的皮肤； ⑦对特殊部位如皱褶部及特殊人群如儿童和老人选用适合此适应症的外用激素； ⑧如果考虑有激素的全身吸收，应做实验室检查确定； ⑨根据临床表现，联合其它药物如维甲酸类药物和角质剥脱剂使用。 5糖皮质激素治疗抵抗 5.1概念在糖皮质激素治疗中，部分患者出现治疗不敏感，甚至无效，导致病情迁延复发，得不到及时和有效地控制。有学者提出了糖皮质激素抵抗（glucocorticoid－resistant）的概念，即：部分病人对大剂量GC治疗反应差或者无反应的现象。糖皮质激素抵抗型病例的出现，对于以激素为主要治疗药物的自身免疫性疾病而言是一个严重的挑战。 5.2激素低抗分类 目前认为激素抵抗分为两种：一种为与遗传有关的家族性糖皮质激素抵抗，另一种是获得性糖皮质激素抵抗。获得性糖皮质激素抵抗与糖皮质激素效应途径的多种因素相关，如糖皮质激素受体水平、细胞因子水平、糖皮质激素的基因组效应和非基因组效应等等。从糖皮质激素作用的这几个分子机制切入，是解决糖皮质激素抵抗的前景研究途径。 6糖皮质激素药物开发进展 6.1药物设计 为了提高糖皮质激素的疗效而降低其副作用，人们采取了多种措施，例如局部给药、以及围绕甾体母核进行结构修饰进行药物设计，取得了一定的成效。如由德国赛诺菲－安万特和阿尔塔那制药公司开发的环索奈德（Ciclesonide），是一种可定位活化、吸入用新一代皮质类固醇抗哮喘药，在吸入肺部后被酷酶活化，产生活性代谢物而发挥局部抗炎活性。由于其在体内的生物利用度很低（＜1%），环索奈德引起的全身性不良反应较少。使用聚乙二醇（PEG）包被强的松龙，能选择性地聚集于炎症部位，抗炎活性增加而不良反应减少。然而，这些方法并不能完全消除糖皮质激素带来的副作用。 6.2选择性糖皮质激素受体调节剂（selectiveglu-cocorticoidreceptormodulators，sGRMs） sGRMs在与GR特异性结合后，主要发挥抑制NF－KB和AP－1等促炎症因子转录的作用，对涉及糖异生、脂肪和氨基酸代谢等相关基因的转录激活作用减弱，进而在产生抗炎效应的同时，降低其副作用。sGRMs使糖皮质激素抗炎活性与副作用相分离，是未来新药研究的重要方向。 6.3利用糖皮质激素非基因组效应设计的药物 将氢化考的松与甘氨酸、赖氨酸、苯基丙氨酸共轭构成一大分子，使氢化考的松难以通过细胞膜进入细胞与GR结合，不能在30min内激活糖皮质激素反应原件发挥基因效应，发现这个共轭分子能够在15min内抑制中性粒细胞脱颗粒，抑制IgE介导的肥大细胞释放组胺而快速缓解过敏反应，提出单独的激素非基因组效应能够快速起效而无副作用，利用激素的非基因组效应也是未来新药研究的方向之一。 糖皮质激素是皮肤科应用最为广泛、最有力的抗炎及免疫抑制药物，但其潜在的副作用限制了其的临床使用，阐明糖皮质激素的作用机制，优化其正性治疗效应，是皮肤科、风湿科及药学研究者未来工作的重点之一。 参考文献：略 |
