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激素依赖性皮炎的发病机制认识

2016-12-23 09:20| 发布者: admin| 查看: 747| 评论: 0

摘要: 激素依赖性皮炎的发病机制认识 曾凡钦,唐增奇,郭庆 摘要:“激素依赖性皮炎”是皮肤科的新疑难题,因多发生于面部,故常称面部糖皮质激素依赖性皮炎。 其具体发生机制不清;可能的机制为患者表皮内GR-α(糖皮质 ...

激素依赖性皮炎的发病机制认识

曾凡钦,唐增奇,郭庆

摘要:“激素依赖性皮炎”是皮肤科的新疑难题,因多发生于面部,故常称面部糖皮质激素依赖性皮炎。

其具体发生机制不清;可能的机制为患者表皮内G-α(糖皮质激素受体α)与糖皮质激素的亲和力下降、类固醇使血管收缩而导致局部代谢产物如一氧化氮(NO)等堆积、长期大量的外用强效或超强效糖皮质激素制剂导致糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)抑制、糖皮质激素外用使皮肤屏障功能受损并活化各种炎性细胞因子以及微生物感染等。

关键词:激素依赖性皮炎;发病机制;糖皮质激素受体α;皮肤屏障功能受损;微生物感染

“激素依赖性皮炎”是皮肤科的新疑难题,其发病率在上升,命名尚有争论,发病机理尚不完全清楚,所以治疗也存在困难。

目前许多学者把激素性皮炎与激素依赖性皮炎混为一谈,以致外用激素的副作用和特殊反应与激素依赖性皮炎的概念也常常混在一起介绍。但严格地说这两者应有根本的区别,但也有着密切的关系。都是外用皮质激素引起,但发生的激素副作用包括皮炎、皮肤变薄、血管扩张、微生物感染等是激素的副作用或特殊反应所致,而无激素依赖的表现,停用激素这些表现都会有不同程度的好转,甚至痊愈,而不会有依赖反应和反跳表现。但必须认识到发生这些副作用的部分患者,也可发生激素依赖,停用皮质激素时会有症状反复或加重,再次使用激素症状又会被控制,迫使继续使用激素,这些患者被逼迫长期外用皮质激素,会使激素的其他副作用更加明显、严重与顽固,所以激素依赖性皮炎也应属于外用激素不良反应的范围。

在药理学的概念中,药物的不良反应分为:副作用(sideeffect)、毒性反应(toxicreac-tion)、后遗效应(residualeffect)、特殊反应(unusualeffect)、依赖性(dependence)、特殊毒性(specialtoxicity)。可见外用激素的副作用与激素的依赖性是两种不同的概念,但又在不良反应的范围内存在密切相互关系。

因此,激素依赖性皮炎的定义可修订为:糖皮质激素依赖性皮炎为长期外用糖皮质激素或含糖皮质激素制剂后,一旦停用导致接触部位发生皮炎或使原有皮肤病包括皮炎复发、加重,迫使患者继续使用糖皮质激素而产生的一种顽固复杂性皮炎,发生于面部者,称面部糖皮质激素依赖性皮炎。

1 激素依赖性皮炎的诱发因素

激素依赖性皮炎的发生是否存在特异的个体因素作用,有待今后的研究证实,但常见的诱发因素已被认识。

包括①错误选择激素制剂,不同化学结构、配制外用药时使用的基质、外用激素的部位及个体差异均能影响药物的吸收及作用强度,易诱发激素依赖性皮炎;②使用高效糖皮质激素时间>20d,低、中效糖皮质激素>2个月,易诱发激素依赖性皮炎;③使用强效激素,易诱发激素依赖性皮炎;④滥用含激素化妆品,长期使用含激素或成分不明的化妆品,造成皮肤变薄、毛细血管扩张,停用该化妆品后症状加重等表现,易诱发激素依赖性皮炎。

2 激素依赖性皮炎的可能发病机制

激素依赖性皮炎的发病机制至今尚不完全清楚,较多描述外用糖皮质激素引起皮肤组织的副作用对激素依赖性皮炎的影响,而对激素依赖的发生则认识不足,实际上,对激素依赖的真正认识,才是认识激素依赖性皮炎发病机制的关键。

2.1 身体组织器官生理功能改变对激素依赖性皮炎的可能发病机制研究发现,激素依赖性皮炎患者表皮内G-α(糖皮质激素受体α)密度增高,但其与糖皮质激素的亲和力下降,依赖增加激素用量。从而导致激素依赖性皮炎的发生。另外,长期外用糖皮质激素导致糖皮质激素受体产生受体脱敏现象(receptordesensitization,指长期使用一种激动药后,组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降现象),无论是其产生的特异性和非特异性受体脱敏都可能与激素依赖性皮炎的发生有重要相关。外用激素刺激真皮血管内皮细胞,可能由于类固醇使血管收缩而导致局部代谢产物如一氧化氮(NO)等堆积,一旦停药后,激素的血管收缩作用解除,便出现毛细血管异常扩张,是激素依赖性皮炎症状发生的机理之一。见图1

 

长期大量外用强效或超强效糖皮质激素制剂,持续过量激素通过透皮系统吸收,可导致糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)抑制,以致皮炎依赖外源激素的治疗而使激素依赖性皮炎发生。见图2

 

外用糖皮质激素能抑制成纤维细胞增殖,减少胶原和酸性粘多糖的合成,胶原的原纤维间黏附力减弱,加速皮炎发生及加重症状。外用糖皮质激素时,胶原合成可能比降解过程对激素更敏感。由于胶原减少致血管显露,使皮炎加重和复杂化。糖皮质激素外用使皮肤屏障功能受损,其抑制有丝分裂和DNA合成而减少成纤维细胞增殖;制剂抑制皮肤角质形成细胞(KC)增殖,影响角蛋白、中间丝聚合蛋白的分化及影响角化桥粒、KC间质的形成导致皮肤表面渗透屏障功能损伤。皮肤屏障功能受损则可活化白介素-6IL-6),IL-1α、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、粒细胞集落刺激因子(GSF)等炎性细胞因子,进一步诱发、加重皮肤炎性反应。

如果表皮屏障功能恢复缓慢,并降低了朗格汉斯细胞和黑素细胞功能,降低了中性粒细胞趋化作用,也会导致皮炎发生或加重。糖皮质激素受体的变化在依赖性皮炎的发生、发展及严重度中也起到重要作用。

2.2 微生物感染对激素依赖性皮炎的作用

外用糖皮质激素可抑制皮肤巨噬细胞功能,影响朗格汉斯细胞的作用,溶解淋巴细胞,从而使皮肤表面局部免疫功能降低,促进面部皮肤中酵母菌及其他致病微生物的过度繁殖,导致微生物产生大量(超)抗原,当外用激素免疫抑制作用突然消失后,(超)抗原介导的免疫反应会因细胞介质的释放而被激活,同时,释放炎症介质,从而加速皮炎的发生和加重皮肤表面的炎性反应。见图3

 

2.3 激素依赖性皮炎可能与轴突反射有关

Drummond等发现,皮肤出现针刺样疼痛与其疼痛神经纤维激活相关,而面部轴突反射所致血管舒张可导致面部潮红。激素依赖性皮炎患者皮肤潮红是否存在上述变化有待进一步证实。

2.4 从预防新药的作用机理看皮炎发病相关物质

Mapracorat(编码:ZK245186)作为一种新的小分子选择性糖皮质激素受体激动剂,能显著降低成纤维细胞和内皮细胞产生IL-4IL-13TNF-α,在体外实验及Ⅱ期临床试验中已证实,其在有与糠酸莫米松及醋丙甲泼尼龙相当的抗炎作用的同时,长期外用不会造成皮肤萎缩、胸腺抑制、高血糖或转氨酶升高等副作用,更大规模的Ⅲ期临床试验还在进行之中。由此可见成纤维细胞和内皮细胞产生IL-4IL-13TNF-α因子与激素依赖性皮炎发生发展密切相关。

2.5 从治疗新药的作用机理看发病相关物质

George等研究证实,橙皮苷(hesperidin)可升高小鼠激素依赖性皮炎模型表皮丝聚蛋白和谷胱甘肽还原酶的表达,提高β-葡糖脑苷脂酶的活性,加速角质形成细胞成熟,降低激素引起的角质层高pH,并且同时外用橙皮苷和激素能显著降低激素导致的角质层增殖受抑制。

由此可见增加表皮丝聚蛋白和谷胱甘肽还原酶的表达,提高β-葡糖脑苷脂酶的活性,加速角质形成细胞成熟,降低激素引起的角质层高pH,可防止激素依赖性皮炎,反之则可促使皮炎的发生。

3 结语

因激素依赖性皮炎的定义尚无统一,所以对其发病机理的认识也存在着较大差异及认识不足。从目前看来,认为激素依赖性皮炎应是激素性皮炎的一种较为合理,它与其他类型的激素性皮炎的不同之处在于它有明显的对外用皮质激素的依赖性。

虽然已知外用激素患者表皮内G-α及其与激素的亲和力异常改变、皮质激素使血管的收缩作用导致局部代谢产物堆积、长期大量外用皮质激素导致HPA改变、外用皮质激素对皮肤屏障功能损伤,活化各种相关炎性细胞因子及微生物感染等因素都在发病机理中起重要作用,但其真正的发病机理尚需进行更深入的研究。

参考文献:略

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